Diane Kruger gia nhập làng giải trí với tư cách người mẫu năm 17 tuổi. Dù chiều cao 1m7 không được đánh giá là quá lý tưởng cho làng mẫu châu Âu, Kruger vẫn khá thành công với vai trò này. Cô đã làm mẫu nhiều năm cho các thương hiệu lớn như Yves Saint Laurent, Chanel, Dior và lên bìa các tạp chí lớn như Vogue Paris, Cosmopolitan, Marie Claire...
Khi có chút tên tuổi trong làng mẫu, Kruger lại tìm thấy đam mê với diễn xuất. Người đẹp quyết định rời bỏ sự nghiệp người mẫu đang trên đà phát triển và nghiêm túc theo học một khóa diễn viên. Cô đóng nhiều vai phụ trước khi có vai diễn lớn đầu tiên trong bộ phim Pháp Michel Vaillant (2003).
Không lâu sau, người đẹp thành thạo 3 thứ tiếng Đức, Pháp, Anh này đã khiến cả thế giới phải say mê khi hóa thân thành nàng Helen tóc vàng mắt xanh, người phụ nữ đẹp nhất thế giới trong Người hùng thành Troy (Troy - 2004, tên khác: Thành Troy sụp đổ, Cuộc chiến thành Troy).
Nàng Helen với vẻ đẹp cổ điển và tinh tế trong "Người hùng thành Troy" 2004
Được đầu tư tới khoảng 180 triệu đô và có sự xuất hiện của nhiều sao nam đình đám như Brad Pitt, Orlando Bloom, Eric Bana nên đương nhiên vai diễn "nữ thần sắc đẹp" Helen cũng đòi hỏi sự cạnh tranh rất lớn. Gần 3000 diễn viên đã đến thử vai cho Helen thành Troy, trong đó có cả sao nữ đã thành danh tại Hollywood thời điểm đó như "đả nữ" Charlize Theron hay "vợ Iron Man" Gwyneth Paltrow. Dù không có nhiều kinh nghiệm tại Hollywood, Diane Kruger lại thuyết phục được các nhà sản xuất nhờ diễn xuất linh hoạt và nhan sắc cổ điển đúng chất "nữ thần" của mình.
Nhờ vai diễn này, Kruger đã được tạp chí People bình chọn vào danh sách 50 người phụ nữ đẹp nhất thế giới năm 2004. Thành công vang dội của Người hùng thành Troy giúp nữ diễn viên sinh năm 1976 tiếp tục bén duyên diễn xuất. Cô đóng vai chính trong rất nhiều phim nói tiếng Pháp và tiếng Đức. Tại Hollywood, cô góp mặt ở một số phim có doanh thu ấn tượng, điển hình là hai phần phim Kho báu quốc gia (National treasure - 2004 và 2007) cùng tài tử Nicolas Cage. Diane Kruger cũng tái ngộ bạn diễn Brad Pitt trong Định Mệnh (Inglourious Basterds - 2009), một bộ phim chiến tranh của đạo diễn kỳ tài Quentin Tarantino.
Năm 2017, với vai diễn người phụ nữ mất cả chồng và con sau một cuộc tấn công khủng bố trong phim nói tiếng Đức In the fade, cô giành được danh hiệu Nữ diễn viên xuất sắc nhất tại liên hoan phim Cannes.
Nicolas Cage và Diane Kruger trong "Báu vật quốc gia 2: Cuốn sách bí mật". Phim thành công thu về 460 triệu đô năm 2007.
Bộ phim gần đây nhất của Diane Kruger là Đặc vụ 355 (The 355 - 2022). Cô xuất hiện bên cạnh dàn sao "khủng" của Hollywood là Jessica Chastain, Penelope Cruz, "chiến binh mùa đông" Sebastian Stan và "nữ hoàng châu Á" Phạm Băng Băng.
Song song với nghiệp phim ảnh, Diane Kruger còn tỏa sáng ở lĩnh vực làm đẹp. Năm 2009, cô được công bố là người phát ngôn toàn cầu của L'Oreal Paris (Global Spokesperson). Năm 2013, cô trở thành khuôn mặt đại diện cho Chanel lĩnh vực làm đẹp (Face of Chanel Beauty). Cho đến nay, Kruger vẫn là một gương mặt có sức ảnh hưởng trong mảng "nhan sắc" của các thương hiệu lớn.
Về đời tư, nữ diễn viên đang có cuộc sống hạnh phúc với cuộc hôn nhân lần hai. Chồng cô là Norman Reedus - ngôi sao của loạt phim ăn khách Xác sống (The walking dead). Hai người nên duyên khi đóng chung bộ phim Sky (2015). Năm 2018, "bông hồng nước Đức" đã vui mừng chào đón đứa con đầu lòng ở tuổi 42.