Jim Phelps (Jon Voight) trong Mission: Impossible (1996): James “Jim” Phelps thực chất là cựu giám đốc của IMF. Lão quyết định biến IMF thành tổ chức phản bội bằng cách bán “bí mật quốc gia” cho một tay trùm vũ khí để đổi lại số tiền cực lớn. Jim khá quỷ quyệt và tàn nhẫn khi sẵn sàng ra tay sát hại đồng đội để đạt mục tiêu rồi giả chết. Trong loạt phim truyền hình nguyên tác của Nhiệm vụ bất khả thi, Jim Phelps luôn là người thủ lĩnh mẫn cán và đề cao tinh thần chính nghĩa. Sự thay đổi khiến phiên bản điện ảnh từng vấp phải không ít phản đối từ cộng đồng fan nguyên tác khi ra mắt.
Sean Ambrose (Dougray Scott) trong Mission: Impossible II (2000): Là mật vụ của IMF, nhưng Sean đã làm phản rồi đổ mọi tội lỗi lên đầu Ethan Hunt. Hắn âm mưu đầu độc cả thế giới bằng thứ virus có tên Chimera, và dự định chỉ bán thuốc giải độc cho những ai trả tiền. Sean Ambrose luôn tỏ ra rất phong độ khi vận trên mình những bộ phục trang đắt tiền. Dougray Scott được đích thân Tom Cruise lựa chọn cho vai diễn, và anh lẽ ra còn sắm vai Wolverine ở X-Men (2000). Tuy nhiên, quá trình quay Mission: Impossible II kéo dài hơn dự kiến và khiến Scott gặp chấn thương vai. Rốt cuộc, dị nhân “người chồn” trở thành nhân vật biểu tượng và gắn liền với Hugh Jackman sau này.
Owen Davian (Philip Seymour Hoffman) trong Mission: Impossible III (2006): Đây là tên trùm buôn bán vũ khí chợ đen với mạng lưới hoạt động phủ khắp thế giới. So với các ác nhân khác, âm mưu của Owen khá thực dụng. Hắn chỉ đơn thuần muốn mở rộng thị trường cho bọn khủng bố trên toàn cầu. Sự độc ác của Owen được thể hiện qua cách hắn gắn thiết bị nổ cỡ nhỏ vào trong đầu nạn nhân, khiến đối tượng phải chết trong sự đau đớn.
Kurt Hendricks (Michael Nyqvist) trong Mission: Impossible - Ghost Protocol (2011): Gã thiên tài người Thụy Điển gốc Nga sở hữu chỉ số IQ lên đến 190. Sau khi bị đuổi khỏi trường đại học Stockholm, hắn bèn lên kế hoạch đánh cắp chiếc cặp chứa mã giải phóng toàn bộ tên lửa hạt nhân trên toàn thế giới. Tuy không phải là gương mặt phản diện quá tàn độc, nhưng Kurt Hendricks xem ra lại có âm mưu mang tính “đột phá” nhất so với các “đồng nghiệp” trong loạt bom tấn.
Solomon Lane (Sean Harris) trong Mission: Impossible - Rogue Nation (2015): Cựu điệp viên của MI6 (Cục tình báo Anh Quốc) chính là kẻ sáng lập nên tổ chức tội phạm The Syndicate. Nham hiểm, tàn bạo là những tính từ dùng để diễn tả Solomon Lane khi hắn liên tục đẩy Ethan Hunt vào tình huống “thập tử nhất sinh”. Với The Syndicate, mục tiêu của Lane là thiết lập trật tự thế giới mới, xóa bỏ những điều hỗn tạp khiến Trái đất bị dơ bẩn như hiện tại.
August Walker (Henry Cavill) trong Mission: Impossible - Fallout (2018): Tuy phải đến giữa phim chi tiết mới được hé lộ, nhưng việc tay điệp viên CIA cơ bắp August Walker thuộc nhóm phản diện thực tế đã được gợi mở rõ ràng thông qua các trailer của bom tấn. Ban đầu, hắn có nhiệm vụ giám sát Ethan Hunt, được phép ra tay hành động nếu như người hùng có dấu hiệu làm phản. Nhưng y thực chất còn đứng trong hàng ngũ của “Tông đồ” - tàn dư của The Syndicate sau phần 5. Ở hậu trường, Henry Cavill không được phép cạo râu khi tham gia Mission: Impossible - Fallout, và chuyện này từng làm khó đội ngũ thực hiện kỹ xảo của Justice League (2017).
John Lark (Dương Lượng) trong Mission: Impossible - Fallout: Ở đầu Fallout, Ethan Hunt cùng August Walker tìm kiếm kẻ mang biệt danh John Lark. Đó là chìa khóa quan trọng để họ có thể tìm ra manh mối về “Tông đồ”. Ethan Hunt tính giả mạo làm Lark, và đã chạm trán với gã. Có vẻ ngoài nhỏ con là vậy, nhưng gã đàn ông người gốc Á đã khiến cả Hunt lẫn Walker phải lao đao bằng nhiều ngón đòn nhanh nhẹn, gọn gàng và hiểm hóc.