Được giới thiệu lần đầu vào Thế hệ thứ 2, cơ chế "Giới tính" của dòng game Pokémon chia các Pokémon thành 3 loại: con đực, con cái, và không có giới tính. Ý tưởng dường như bắt nguồn từ Thế hệ 1, nơi Nidoran♂ và Nidoran♀ là cặp Pokémon đầu tiên được phân biệt theo giới tính. Việc gộp chung hai giới tính vào một loài, thay vì hai loài khác nhau trong Thế hệ 2 thiết lập cơ chế "giới tính" cho phần còn lại của loạt game. Cơ chế này có vẻ kỳ lạ, nhưng lại có rất nhiều lý do dẫn đến quyết định cuối cùng này.
Lý do lớn nhất của cơ chế "giới tính" của Pokémon có lẽ chính là nguồn cảm hứng từ thế giới thực. Trước hết, cơ chế này cho phép những huấn luyện viên Pokémon có thể gây giống bằng cách cho hai Pokémon cùng loài hoặc cùng nhóm trứng "tuần trăng mật" với nhau ở Nơi trông giữ Pokémon (Pokémon Day care), hoặc một Pokémon với một Ditto - Pokémon có khả năng giả dạng thành bất cứ Pokémon nào.
Các Pokémon vô giới tính cũng có thể phối giống, tuy nhiên chỉ có thể phối giống với Ditto. Kể từ hai phần Gold và Silver, phối giống đã trở thành một bước cốt lõi khi chơi game của cộng đồng Pokémon-- đặc biệt là khi thi đấu. Việc lai tạo cho phép người chơi điều chỉnh các Chỉ số (Stats) và Khả năng ẩn (Hidden Ability) phù hợp nhất có thể, biến các thành viên trong nhóm của họ thành những Pokémon thi đấu hoàn hảo.
Các trận đấu Pokémon chuyên sâu hiện nay có thể sẽ không tồn tại nếu không có các Pokémon khác giới, vì một số đặc điểm (Traits) nhất định được truyền lại dựa trên giới tính của cha mẹ. Ngoài ra, sự khác biệt giới tính này làm cho game thêm thực tế hơn, và sự khác biệt về ngoại hình giữa các Pokémon khác giới cũng có thể tìm thấy ngoài thế giới thực.
Điển hình như con chim công: con đực thường có bộ lông to và nổi bật, trong khi bộ lông của con cái ít sặc sỡ hơn. Hiện tượng này được gọi là lưỡng hình giới tính, và nó dường như là nguồn cảm hứng cho sự phân biệt ngoại hình dựa trên "giới tính" của Pokémon. Trong Pokémon, nhiều sự khác biệt này được thể hiện khá tinh tế, như Pokémon cái có răng nhỏ hơn hoặc đốm lớn hơn.
Tuy nhiên, một số khác rõ ràng hơn nhiều, như Jellicent có màu xanh hoặc hồng tùy theo giống, hoặc Unfezant đực đeo mặt nạ, và thậm chí vài sự khác biệt còn được lấy cảm hứng từ các chuẩn mực giới tính của một số nền văn hóa con người, như đuôi hình trái tim của Pickachu cái và son môi của Wobbuffet cái.
Một số Pokémon thậm chí còn tiến hóa thành các dạng khác nhau dựa trên giới tính của chúng, chẳng hạn như Snorunt, có thể trở thành Glalie nếu là con đực và Froslass nếu là con cái. Điều này cũng dựa trên các loài động vật trong thế giới thực, ví dụ như những động vật như sâu bướm có hình dạng khác nhau dựa trên giới tính. Con ngài chỉ trưởng thành hoàn toàn nếu là con đực, và điều này được phản ánh trong Pokémon Burmy, tiến hóa thành Mothim (Moth: con ngài) nếu là con đực, và Wormadam (Worm: con nhộng) nếu là con cái.