Sau khi Lưu Bị có được Ích Châu đã giao cho Quan Vũ chấn thủ Kinh Châu, hơn nữa còn nhiều lần nhấn mạnh khuyên bảo Quan Vũ nhất định phải giữ mối giao hảo với Tôn Quyền để cùng chống Tào Tháo.
Tuy nhiên không lâu sau, Tào Tháo phái Tào Nhân công đánh Kinh Châu, Quan Vũ không những đánh bại được Tào Nhân mà còn tấn công ngược lại tới Phàn Thành, khiến Tào Thào như ngồi trên đống lửa.
Tào Tháo phái Vu Cấm và Bàng Đức dẫn theo 3 vạn quân đi tiếp ứng nhưng cũng bị Quan Vũ đánh tan tác, Bàng Đức tử trận, Vu Cấm đầu hàng. Tào Tháo lúc này đã phải nghĩ đến con đường dời đô tránh nạn.
Đông Ngô Tôn Quyên cũng kinh hãi trước uy phong của Quan Vũ, sợ rằng Quan Vũ sẽ phản bội lại liên minh mà tiến đánh Giang Đông, vì vậy đã phái sứ giả đến xin cầu thân để thắt chặt quan hệ đồng minh song phương.
Lúc này, trận Phàn Thành tuy giúp danh tiếng Quan Vũ uy trấn Hoa Hạ nhưng lại khiến vị đại tướng này càng trở nên tự phụ cao ngạo, ông cho rằng bản thân mình đã là thiên hạ vô địch mà quên đi lời dặn dò của Lưu Bị. Quan Vũ không những không thắt chặt mối giao hảo với Đông Ngô mà còn mắng chửi Tôn Quyền rằng: "hổ tử sao có thể kết đôi với khuyển nữ"
Vì vậy mà Tôn Quyền đơn phương chấm dứt liên minh với Lưu Bị, cùng với Tào Tháo hợp lực đánh bại Quan Vũ phân lại khu vực Kinh Châu, thủ cấp của Quan Vũ sau cũng bị Tôn Quyền dâng tặng cho Tào Tháo.
Lưu Bị sau khi hay tin vô cùng tức giận, ngay lập tức muốn tập hợp binh mã tiến đánh Kinh Châu, mục đích báo thù cho nhị đệ của mình và chiếm lại vùng chiến lược trọng yếu. Tuy nhiên lúc đó Gia Cát Lượng, Triệu Vân cùng các trọng thần khác đồng loạt khuyên can, vì nếu Thục - Ngô giao chiến, Tào Ngụy sẽ ngư ông đắc lợi, hậu quả khó lường.
Lưu Bị sau một hồi bình tĩnh lại cảm thấy lời quần thần rất có lý, nên quyết định hủy bỏ kế hoạch phạt Ngô. Nào ngờ sau đó Trương Phi đến chỗ Lưu Bị làm loạn khiến ông bị lưỡng lự bởi sự dày vò của tình huynh đệ thủ túc.
Lúc biết tin huynh trưởng của mình hủy bỏ chiến dịch phạt Ngô, Trương Phi tức giận oán trách Lưu Bị rằng: "Người ta có biết đến liên minh cũ? Nếu bệ hạ không đi, thần chẳng tiếc thân xác này để bảo thù cho nhị huynh! Nếu không thể báo, thần thà chết cũng không gặp bệ hạ!"
Lưu - Quan - Trương tình như thủ túc, cùng nhau trải qua biết bao khó khăn, trăm trận chiến gian khổ. Lưu Bị lúc này nghĩ về hào khí ba huynh đệ kết bái khi xưa, mà quyết tâm hạ lệnh đông chinh phạt Ngô, ai khuyên cũng không được.
Sự việc sau đó diễn ra tệ như nào thì lịch sử đều đã ghi lại. Trương Phi vì quá nóng tính, hay chửi đánh binh sĩ mà bị thuộc hạ dưới chướng sinh lòng bất mãn, ra tay ám sát. Còn Lưu Bị một mình dẫn đại quân tiến đánh Đông Ngô, không mang theo bất kỳ đại tướng hay quân sư nào nên cũng rơi vào "chiếc bẫy" của Lục Tốn tại Di Lăng.
Quân thục bị Đông Ngô dùng hỏa công thiêu rụi sạch sẽ, bản thân Lưu Bị cũng suýt mất mạng nếu Triệu Vân không đến giải cứu kịp thời và đưa về thành Bạch Đế, tuy nhiên không lâu sau ông cũng bệnh mà qua đời.
Đại chiến Di Lăng là bước ngoặt của cục diện chân vạc thời Tam Quốc. Đại quân tinh nhuệ nhà Thục Hán gần như bị tiêu diệt hoàn toàn, từ một chính quyền có thể thống nhất thiên hạ bỗng chốc trở thành một thế lực chỉ có thể co cụm phòng ngự, hoàn toàn mất đi khả năng tranh chấp địa bàn.