Tiếp nối phần một trong cốt truyện Spider-Man: Miles Morales, sau khi cởi trói và thoát khỏi phòng giam, Miles cùng Phin bắt đầu tìm đường trốn. Trong lúc bỏ chạy thì Miles vô tình thấy được Simon Kriege đang nói chuyện với Rhino và Prowler, chính Prowler là người đã báo tin để Rhino đến bắt cóc hai người Miles cùng Phin, ông ta cũng nói rằng việc bắt Miles là không đúng với thỏa thuận của bọn họ.
Miles rất bất ngờ về việc này, mặc dù cậu biết chú có làm việc cho Roxxon, nhưng không nghĩ ông ta lại bán đứng mình. Lính canh của Roxxon bắt kịp cả hai người này sau đó, nhưng nhờ Phin đã lấy lại vũ khí nên bọn họ vẫn kịp chạy tới phòng điều khiển của Simon Kriege. Tại đây Miles tìm được rất nhiều bằng chứng về tội ác của Simon Kriege, cũng như việc hắn dấu giếm tác hại từ Nuform, nếu chúng được đưa ra ánh sáng thì số phận Simon Kriege và công ty Roxxon coi như xong.
Trong lúc Miles còn đang tìm cách để tải chúng xuống thì Rhino đột ngột xuất hiện, lần này thì cuối cùng Miles cũng có thể phá vỡ bộ giáp của Rhino, sau đó cậu nhờ Phin canh gác giùm tên to con này, còn mình thì tiếp tục tải dữ liệu xuống. Từ trong máy tính của Simon Kriege thì Miles tìm được một thứ khác, đó là lò phản ứng đã bị chỉnh sửa, nếu gặp sự cố nó sẽ nổ tung với sức phá hoại rất khủng khiếp, đủ sức tiêu diệt tất cả khu dân cư xung quanh.
Đúng lúc này thì Phin đột nhiên dùng kiếm đâm Rhino, vốn dĩ Phin đã muốn giết Rhino nhưng bị Miles ngăn lại, nhưng sau đó tên ác nhân cũng không thoát khỏi số phận, khi nhạo báng cái chết của anh trai cô. Miles bỏ dở công việc lao tới đẩy Phin ra ngoài, điều này khiến cô ta cực kỳ tức giận đánh đập cậu điên cuồng, đổ lỗi vì Miles mà mọi việc mới trở nên lộn xộn như vậy. Mặc dù bị đánh gần chết, Miles vẫn cố gắng cảnh báo Phin về lò phản ứng sẽ phát nổ khi bị đặt bom, nhưng cuối cùng Phin vẫn bước đi, bỏ lại câu nói gia đình của cô đã chết từ lâu rồi.
Tuyệt vọng và bị thương nặng, Miles không còn cách nào khác là phải gọi Ganke tới cứu mình. Cả hai về nhà an toàn nhưng do bất cẩn, Miles đã để mẹ thấy mình trong bộ quần áo Spider-Man, Miles sau đó được chăm sóc vết thương và kể lại những gì đã xảy ra, cũng như việc Phin là Tinkerer. Miles không muốn mẹ mình lo lắng, nhưng bà nói rằng dù có chuyện gì xảy ra, thì mọi người vẫn là một gia đình, mẹ sẽ không bao giờ hết yêu thương Miles.
Sau đó Miles và Ganke lên kế hoạch sơ tán người dân, đề phòng trường hợp xấu nhất lò phản ứng phát nổ, bọn họ xem xét những chỗ ẩn náu của Underground, những nơi có khả năng trữ được quả bom Nuform. Ganke cho rằng Phin nhiều khả năng sẽ ở trung tâm triển lãm Oscorp, nhằm mục đích tái ổn định Nuform, Miles ngay lập tức lên đường nhưng khi vừa bay ra ngoài, thì cậu ta đã bị ai đó đánh bất tỉnh.
Miles tỉnh lại và thấy mình bị giam giữ bởi Prowler, ông chú này nói rằng hãy để Tinkerer với Simon Kriege giết nhau, còn Spider-Man thì chỉ cần đứng ngoài chờ là được. Prowler muốn bảo vệ cháu mình, để nó không phải chết như anh trai, còn Miles thì tức giận nói rằng nếu đã vậy, tại sao Prowler lại bán mình cho Simon Kriege. Cả hai không đạt được tiếng nói chung, trong khi Prowler muốn tạm thời giữ Miles lại, nhưng với sức mạnh mới Miles đã tự phá tường thoát ra.
Hai chú cháu sau đó lao vào đánh nhau, ban đầu Prowler chiếm lợi thế, nhưng cuối cùng người chiến thắng vẫn là Miles, cậu ta khống chế chú mình, nói rằng bản thân cũng không muốn mối quan hệ này xấu đi, nhưng Miles không thể bỏ mặc những người vô tội ngoài kia được. Sau đó Miles đi tới trung tâm triển lãm Oscorp, cậu ta nhận ra lính của Underground đã tràn ngập chỗ này, điều lo lắng của Miles đã thành hiện thực, khi Phin đang tái kích hoạt quả bom Nuform.
Miles cố nói chuyện với Phin nhưng cô ta không quan tâm, Phin bỏ chạy trước và ra lệnh cho đám lính Underground cản đường Miles, cậu ta đánh bại chúng trước khi gặp lại mẹ mình cùng với Ganke, bọn họ lúc này đang sơ tán người dân Harlem. Tính thế rất khẩn cấp thì đúng lúc đó, một vụ nổ năng lượng truyền đến từ Roxxon Plaza, cho thấy Phin đã bắt đầu đặt bom. Một số lính còn lại của Roxxon vẫn tìm cách cản đường, nhưng Prowler đã quay lại kịp lúc đánh bại chúng, ra hiệu cho Spider-Man nên đi giải quyết vụ này sớm.
Tuy vậy thì Miles vẫn đến quá muộn, vì Phin đã lắp quả bom vào lò phản ứng, cả hai giằng co với nhau trong khi Miles cố giải thích Phin đang tự giết chính mình, vì lò phản ứng đã được lập trình lại, vụ nổ này sẽ xóa sổ toàn bộ khu dân cư xung quanh. Nhưng do đang mờ mắt vì hận thù, nên Phin khăng khăng cho rằng Miles lại nói dối mình một lần nữa. Trong lúc cả hai đang đánh nhau bất phân thắng bại, thì lò phản ứng bắt đầu bất ổn, sẽ tới lúc nó vượt ngoài tầm kiểm soát và không thể ngăn lại được.
Một điều nữa là Simon Kriege vốn đã rời khỏi thành phố từ lâu, hắn còn gọi điện đàm chế giễu cả hai, vì kể cả là cả khu vực lò phản ứng lẫn công ty có tan tành tro bụi, thì Roxxon cũng chẳng gặp vấn đề gì, mọi thứ sẽ bị quy vào thành tấn công khủng bố và có bảo hiểm chi trả.
Cả hai tiếp tục đánh nhau, cuối cùng thì Miles cũng đập nát bộ giáp của Phin khiến cô ta văng ra ngoài, điều này khiến Phin thấy được lò phản ứng thực sự có vấn đề, nó đang sắp sửa thổi tung cả thành phố Harlem ra thành tro.
Một vụ nổ khiến tòa nhà hai người đang đứng sụp xuống đúng chỗ của Phin, do cô ta không còn bộ giáp nữa nên hoàn toàn bất lực, khi Miles lao theo để tính cứu bạn mình thì hệ thống quét trên mặt nạ gặp vấn đề, khiến cậu ta phải cởi bỏ nó ra. Miles kịp thời cứu Phin nhưng cũng bị va đập mạnh, khi tỉnh lại thì mọi việc còn tệ hơn, vì giờ không còn cách nào để ngăn chặn lò phản ứng phát nổ nữa. Trong giây phút này Miles quyết định sẽ hi sinh bản thân, cậu ta hút năng lượng của lò phản ứng vào cơ thể mình, hành động này gây ra một cơn đau khủng khiếp cho Miles, nó xé toạc toàn bộ phần giáp ngoài, thậm chí gần như giết chết cậu ta tại chỗ.
Miles may mắn còn sống sót sau khi hấp thụ từng đó năng lượng, nhưng vấn đề tiếp theo còn phiền hơn, khi số năng lượng này cần phải được giải phóng, trong khi cậu ta đã kiệt sức không đi được nữa. Còn rất nhiều cư dân chưa di tản kịp đang chạy tới quảng trường, Phin sử dụng bộ công cụ cứu hộ, phóng cả bản thân lẫn Miles lên không trung, cách xa mặt đất nhất có thể.
Khi đã ở độ cao an toàn, Phin nói rằng Miles cần phải giải phóng năng lượng, trước khi nó xé toạc cơ thể cậu ta, nhưng đồng nghĩa cũng sẽ giết chết Phin nên Miles lưỡng lự. Trong giây phút cuối cùng Phin bình thản chấp nhận điều này, sau đó một cơn sóng năng lượng cực mạnh phát nổ trên bầu trời.
Vụ nổ tống Miles bay trở lại mặt đất bất tỉnh, cậu ta tỉnh lại với mẹ, Ganke và rất nhiều người dân Harlem xung quanh. Do mặt nạ của Miles đã rơi từ trước nên nhân dạng thật của Spider-Man giờ đây đã bị lộ, lúc này đám phóng viên cũng đang kéo đến lấy tin, nhưng các người dân Harlem đã đứng che lại cho Miles, sau đó đưa chiếc mặt nạ để cậu rời đi. Khi các phóng viên tới phỏng vấn, thì mọi người chỉ trả lời đơn giản: “anh chàng đó là Spider-Man của chúng tôi”.
Sau cái chết của Phin và tai nạn ở lò phản ứng, mọi việc dần trở lại quỹ đạo, Simon Kriege bị tống vào tù khi Prowler tố cáo hắn ta, bản thân của Prowler cũng bị kết tội nhưng nhẹ hơn. Miles gặp lại Peter khi thầy của mình từ Symkaria trở về, cả hai nói về những chuyện đã xảy ra, trước khi trở lại nhiệm vụ hằng ngày, khi tiếng còi cảnh sát từ đằng xa báo hiệu có tội phạm.
Trong đoạn kết của cốt truyện Spider-Man: Miles Morales, cựu thị trưởng thành phố Norman Osborn đi tới một phòng thì nghiệm bí mật, nơi con trai ông ta là Harry đang được giữ trong lồng kính, nhằm ngăn chặn một loại bệnh bí ẩn nào đó. Norman Osborn ra lệnh cho bác sĩ Curt Connors thả Harry ra ngoài, bất chấp những nguy hiểm đã được cảnh báo.