Nguồn gốc của Mewtwo trong Pokémon Red and Blue khác với câu chuyện ở anime và movie, đây là cách nó xuất hiện trong các trò chơi gốc.
Ngôi sao của movie Pokémon đầu tiên, Mewtwo siêu thông minh đã trở thành một trong những nhân vật dễ nhận biết nhất của thương hiệu. Hầu hết người hâm mộ đều biết về cốt truyện liên quan đến Team Rocket của Mewtwo trong movie và anime, nhưng nguồn gốc và người tạo ra nó khác nhau ở game Pokémon Red and Blue.
Nguồn gốc anime của Mewtwo rất khác, tùy thuộc vào bản phát hành Pokémon: The First Movie được xem xét. Trong The Uncut Story of Mewtwo’s Origin, một đoạn ngắn kèm theo video phát hành, người xem được giới thiệu nhà khoa học là tiến sĩ Fuji, nhân vật đã có kinh nghiệm nhân bản trong khi cố gắng đưa con gái đã khuất của mình, Amber, sống lại. Giovanni của Team Rocket nghe nói về chuyên môn của tiến sĩ Fuji và thuê ông tạo ra một bản sao mạnh mẽ, bị biến đổi gen của Pokémon Mew cổ xưa. Tiến sĩ Fuji đã chấp nhận, sử dụng thí nghiệm Mewtwo do Giovanni tài trợ để có được kiến thức cho mục tiêu cá nhân của mình. Tại một thời điểm trong khi Mewtwo vẫn đang phát triển, nó đã giao tiếp với bản sao Amber đang lớn lên trước khi cô đột ngột qua đời, dẫn đến sự tức giận sâu sắc và nhầm lẫn tồn tại trong Mewtwo.
Tuy nhiên, nguồn gốc này không thể bàn cãi. Các yếu tố liên quan đến Amber của câu chuyện không được đưa vào bản làm lại Mewtwo Strikes Back: Evolution, vì vậy có vẻ như vũ trụ anime Pokémon không còn coi nó là canon nữa. Trong game của Mewtwo cung cấp câu chuyện thay thế khác, nó tương tự tối tăm, nhưng một vài chi tiết u ám làm cho câu chuyện về sự sáng tạo, nhà khoa học tạo ra nó khác biệt với anime. Đây là cách Mewtwo xuất hiện trong Pokémon Red and Blue.
Người đã tạo ra Mewtwo trong Pokémon Red and Blue
Trong Thị trấn hoa oải hương của Pokémon Red and Blue, phòng thí nghiệm đảo Cinnabar được cho là do một người có cái tên quen thuộc, tiến sĩ Fuji thành lập. Gần đó, trong Pokémon Mansion của Cinnabar, mẩu nhật ký cho biết phiên bản trò chơi về sự sáng tạo của Mewtwo, nó tương tự như anime, với việc Mew được phát hiện trong một khu rừng và nhân bản để tạo ra Mewtwo, nhưng lại hoàn toàn tách rời khỏi Team Rocket. Các game sau này cung cấp nhiều bối cảnh hơn, trong Pokémon: Let’s Go, Pikachu! and Pokémon: Let’s Go, Eevee!, Gym Leader Blaine cho biết những ghi chú nghiên cứu về Pokémon Mansion này được viết bởi một người bạn cũ giấu tên của ông ấy. Sau đó, trong game mobile Pokémon Masters, Blaine nói rằng ông đã từng làm việc với “giáo sư Fuji”.
Tất cả những điều này dường như tạo ra một bức tranh rõ ràng về người tạo ra Mewtwo, nhưng không có NPC nào tên là tiến sĩ Fuji từng xuất hiện trong Red and Blue. Tuy nhiên, điều đó không có nghĩa là ông đã ra đi. Trước khi đến Cinnabar, người chơi từng giải cứu một nhân vật tên là Mr. Fuji từ Team Rocket ở Pokémon Tower của Thị trấn hoa oải hương. Mr. Fuji chăm sóc cho các Pokémon ở Lavender Town và đã đến để an ủi tinh thần của một Marowak. Mặc dù có những điểm tương đồng rõ ràng về cách đặt tên, nhưng cho đến năm 2013 vẫn chưa bao giờ được tuyên bố rõ ràng rằng tiến sĩ Fuji và Mr. Fuji là cùng một người.
Anime miniseries Pokémon Origins kể lại câu chuyện của các game Pokémon gốc trong bốn tập, sau cuộc hành trình của nhân vật chính Red qua Kanto. Trong tập thứ tư, đối thủ của Red, Blue, trở về từ hang động Cerulean với những câu chuyện về một Psychic mới bí ẩn, Red và tiến sĩ Oak có thể kết nối Pokémon này với Mr. Fuji. Oak nói rằng Fuji đã cố gắng tạo ra một Pokémon mạnh mẽ trong quá khứ, khi còn được gọi là tiến sĩ Fuji. Các cảnh sau đó thấy Mr. Fuji lo lắng cho sự an toàn của Red khi cố gắng bắt “con quái vật đó”, điều này xác nhận rằng ông già tốt bụng của Red and Blue đã tạo ra Pokémon mạnh nhất trò chơi.