3 năm sau các sự kiện ở phần đầu tiên, toàn bộ New York giờ đây đang bị bao phủ bởi virus Manhattan, thứ sẽ gây ra dịch bệnh nguy hiểm khiến cho tế bào và mô của nạn nhân bị hoại tử. Cùng với đó là mối quan ngại về việc chủng tộc ngoài hành tinh Ceph sẽ tiến hành cuộc xâm lược bất cứ lúc nào. Tất cả tin tức đó khiến cho bầu không khí tại New York chìm trong bạo động và hoảng loạn. Bởi sự hỗn loạn ngoài tầm kiểm soát, chính quyền tuyên bố thiết luật quân tại đảo Manhattan. Mọi thứ sẽ do CELL, một công ty quân sự tư nhân trực thuộc Crynet kiểm soát. Thời điểm này, lực lượng lính thủy đánh bộ Mỹ được điều động tới New York thông qua tàu ngầm. Nhiệm vụ của nhóm lính thủy này là xâm nhập vào New York để giải cứu tiến sĩ Nathan Gould, cựu nhân viên của Crynet, người được cho là có thông tin quan trọng giúp chống lại chủng tộc Ceph. Đột nhiên tàu ngầm xảy ra va chạm, cùng với đó là phi thuyền Ceph bắt đầu tấn công, khiến cho toàn bộ binh sĩ trên tàu ngầm đều tử nạn ngoại trừ nhân vật chính Alcatraz. Lúc bị đám Ceph tấn công, Alcatraz là người sống sót duy nhất khi được Prophet (thanh niên vẫn còn sống sót sau phi vụ tại đảo nhiệt đới ở phần 1) giải cứu. Tuy nhiên, bản thân Prophet bị phơi nhiễm Manhattan virus vì thế anh quyết định đặt hết hi vọng vào Alcatraz. Prophet trao cho nhân vật chính bộ giáp Nanosuit 2.0 cực kì tiên tiến của mình trước khi tự kết liễu bản thân.
Mặc trên mình bộ giáp, Alcatraz nhận được tín hiệu từ tiến sĩ Nathan Gould, ông nhầm tưởng rằng anh là Prophet và bảo anh hãy dẫn các lính thủy đến phòng thí nghiệm của mình. Trên đường, bởi Prophet bị phơi nhiễm virus và lực lượng CELL nghĩ rằng Alcatraz trong bộ giáp là Prophet nên nhân vật chính liên tục phải đối đầu với lực lượng lính tư nhân đang đóng quân tại đây. Tiến sĩ Nathan có nhờ Alcatraz thu thập mẫu mô của Ceph về để có thể nghiên cứu, khi thu thập thì mẫu mô này tạo ra phản ứng lạ với bộ giáp Nanosuit 2.0. Khi Alcatraz gặp được tiến sĩ Nathan, ông phát hiện ra anh không phải là Prophet và đe dọa anh. Tuy nhiên bộ giáp phát lại mẩu tin nhắn từ Prophet cho biết Alcatraz là hi vọng duy nhất. Tiến sĩ Nathan cho biết rằng do phản ứng của bộ giáp Nanosuit 2.0 với mẫu mô của Ceph hay còn gọi là Nano Catalyst, các lớp sâu bên trong bộ giáp có thể chứa giải pháp chống lại Manhattan virus và chủng tộc Ceph. Tại căn cứ Crynet khu vực phố Wall, tiến sĩ Nathan và Alcatraz tiếp tục quét bộ giáp và mẫu mô, họ nhận ra rằng khi Prophet cứu nhân vật chính thì anh đã bị thương quá nặng và chỉ có thể sống sót nhở vào bộ giáp Nanosuit này. Đúng lúc đó lực lượng CELL dẫn đầu bởi chỉ huy Lockhart và Tara Strickland (con gái của thiếu tá Strickland trong phần 1) bao vây nhân vật chính cùng tiến sĩ Nathan.
Khi CELL đang di chuyển tù nhân, bất ngờ lũ Ceph tấn công. Cùng với đó là ngọn tháp Ceph trỗi dậy từ phía dưới tòa nhà Crynet rồi phát tán bào tử sinh học lên lính CELL xung quanh, đồng thời làm hư hại bộ giáp của Alcatraz. Bộ giáp được tái kích hoạt bởi giám đốc Crynet là Jacob Hargearve, một người đàn ông đã thọ trăm tuổi. Theo đó, Jacob đã dành phần lớn cuộc đời mình nghiên cứu công nghệ của Ceph, từ đó tạo nên bộ giáp Nanosuit như một loại vũ khí chống lại chúng. Dưới sự hướng dẫn của Jacob, Alcatraz đi vào một trong những ngọn tháp của Ceph để thể thử xem liệu bộ giáp Nanosuit có tương tác được với công nghệ ngoài hành tinh không. Thử nghiệm thất bại khi bộ giáp không đủ mạnh. Cũng trong lúc đó, bộ quốc phòng Mỹ bãi bỏ quyền hạn của CELL và trực tiếp cử lính thủy đánh bộ vào Manhattan. Họ quyết định phá đập ngăn lũ để quét sạch lực lượng Ceph ra khỏi thành phố. Bị trôi theo dòng nước lũ, Alcatraz được tìm thấy bởi lực lượng lính thủy, trong đó có Chino, người đồng đội của nhân vật chính trên tàu ngầm đầu game. Nhóm lính thủy phối hợp cùng Alcatraz di tản dân thường tới Nhà ga Trung tâm New York.
Giám đốc Jacob tiếp tục liên lạc với Alcatraz và tiết lộ với anh rằng bộ giáp Nanosuit đang bận phân tích mẫu mô Ceph và đang dần tương thích với công nghệ ngoài hành tinh. Ông ta yêu cầu nhân vật chính cùng đồng đội đến tòa nhà Hargreave-Rasch. Tại đây, Alcatraz được yêu cầu lấy dung dịch tăng tốc độ phân tích mô cho bộ giáp. Thế nhưng nhóm lính CELL tại đây vẫn cho rằng Alcatraz là Prophet và tiếp tục tấn công anh. Cùng với đó, đám robot của Ceph xâm nhập tòa nhà và gây lụt, cuốn trôi Alcatraz ra khỏi tòa nhà cũng như khiến anh không thể tiếp cận phòng thí nghiệm sinh học. Alcatraz quay lại Nhà ga Trung tâm để tiếp tục di tản người dân. Tại nhà ga, anh gặp lại tiến sĩ Nathan có vẻ như đã được Tara Strickland phóng thích. Toàn bộ khu vực nhanh chóng bị Ceph bao vây và nhân vật chính phải tìm cách câu giờ để sơ tán tất cả mọi người trước khi toàn bộ tòa nhà sụp đổ. Alcatraz tiếp tục nhận nhiệm vụ phòng thủ khu vực di tản thường dân thứ 2 tại Quảng trường Thời đại. Lúc này một tòa tháp Ceph khác trỗi dậy từ lòng đất. Nhưng đồng thời bộ giáp của nhân vật chính đã phân tích xong mẫu bào tử sinh học, giúp cho anh đột nhập vào trong tháp và điều khiển được các bào tử chống lại lũ Ceph. Việc này khiến cho mọi tên Ceph trong khu vực bị phơi nhiễm và tự hủy.
Sau đó Alcatraz tìm tới cơ sở của Crynet mang tên The Prism trên đảo Roosevelt. Tại đây, anh tiêu diệt chỉ huy Lockhart nhưng bị bắt giữ bởi giám đốc Jacob. Jacob cho biết ông muốn chiếm lại bộ giáp Nanosuit và tìm cách tách nó ra khỏi cơ thể Alcatraz, tuy nhiên bộ giáp từ chối bị gỡ bỏ khỏi vật chủ cũng như cho thấy rằng phần nào kí ức của Prophet vẫn tồn tại ở trong đó. Nhân vật chính được Tara Strickland giải cứu và cô ta tiết lộ rằng mình là điệp viên CIA nằm vùng trong CELL. Alcatraz tìm cách bắt giữ Jacob để rồi phát hiện ra rằng tên giám đốc này thực chất đã phải sống thực vật hơn cả thế kỉ sau khi đụng độ với Ceph tại sự kiện Tunguska, ông ta chỉ có thể giao tiếp thông qua hệ thống máy tính. Ông ta trao cho nhân vật chính bộ nâng cấp cuối cùng của Nanosuit trước khi lực lượng Ceph hoàn toàn chiếm lấy đảo, đồng thời kích hoạt hệ thống tự hủy và yêu cầu các lính CELL còn lại trợ giúp cho Alcatraz. Hệ thống tự hủy tạo nên vụ nổ kinh hoàng, hủy diệt phần lớn đảo Roosevelt và cầu Queensboro. Còn nhân vật chính trôi dạt vào bờ và gặp lại Tara, Nathan và Chino.
Đại tá Barclay chỉ huy quân Mỹ trong thành phố cho biết rằng đã có lệnh ném bom nguyên tử vào đảo Manhattan, và Alcatraz tốt nhất nên thực hiện xong kế hoạch của mình trước khi mệnh lệnh được thực thi. Một tòa tháp khổng lồ mới xuất hiện tại Công viên Trung tâm, nhấc bổng gần như mọi thứ lên không trung. Được sự trợ giúp đắc lực của đồng đội, Alcatraz đột nhập được vào trong tòa tháp. Với bộ giáp nay đã hoàn toàn tương thích với công nghệ Ceph, Alcatraz đã biến vũ khí của Ceph chống lại chính chủ nhân của nó, tiêu diệt toàn bộ mọi tên ngoài hành tinh trong New York. Người hùng Alcatraz sau đó trong lúc bất tỉnh đã giao tiếp với phần ý thức của còn sót lại của Prophet còn được lưu giữ trong bộ giáp. Prophet nói với Alcatraz rằng New York có thể đã chiến thắng nhưng họ vẫn còn nhiều việc phải làm. Các công trình của Ceph có mặt ở khắp nơi trên thế giới chứ không chỉ riêng New York hay đảo Lingshan. Lúc này bộ giáp tái khởi động lần nữa, khiến cho toàn bộ kí ức của Prophet dung nhập vào não bộ của Alcatraz. Tỉnh dậy tại công viên Trung tâm, nhân vật chính nhận được cuộc gọi từ Karl Ernst Rasch, nhà đồng sáng lập khác của Crynet, ông ta hỏi tên anh là gì. Nhân vật chính lúc này mới thốt lên câu nói câu nói duy nhất của mình trong game: “Họ gọi tôi là Prophet”!
CÙNG CHUYÊN MỤC
