Người chơi đảm nhận vai trò chỉ huy lực lượng Liên minh chiến đấu chống lại Puppets, những sinh vật ngoài hành tinh đã xâm chiếm Trái đất. Người chơi phải tổ chức một đội quân gồm các nữ chiến binh đeo Artery Gear hiện đại để chiến đấu với kẻ thù.
Về lối chơi thì Artery Gear sẽ mang đến cơ chế chiến đấu theo lượt quen thuộc, với nhiệm vụ chính là sắp xếp đội hình hợp lý và sử dụng kỹ năng của các nhân vật để tấn công kẻ thù theo từng lượt đấu. Ngoài ra còn có các phó bản nhỏ để bạn tìm hiểu thêm các nhân vật waifu có trong game.
Mỗi nhân vật trong game đều có những kỹ năng và khả năng khác nhau. Trong trò chơi có các cấp độ thử thách, Nhiệm vụ, Kho, Hạm đội, Tuyển dụng (triệu hồi), Bang hội, v.v. đủ để người chơi luôn cảm thấy thoải mái qua mỗi tính năng.
Về mặt nhìn thì nhà sản xuất đã kiết hợp công nghệ 2D mới vào game và nhờ đó Artery Gear: Fusion đã thể hiện hết sự tàn khốc của chiến tranh hậu tận thế trong một đồ họa đầy dễ thương, tinh nghịch tương phản với sự quyến rũ, đáng yêu của các nữ chiến binh xinh đẹp trong trò chơi.
Từ các hiệu ứng kỹ năng đặc biệt cho đến các splash art tỉ mỉ về nhân vật cùng những hoạt cảnh chiến đấu hoành tráng, sống động, người chơi sẽ được trải nghiệm một bữa tiệc thị giác chân thực, tuyệt vời chưa từng có trong trò chơi này.