Ma cà rồng là một loại ma quỷ trong truyền thuyết Châu Âu, có rất nhiều tác phẩm kể những câu chuyện khác nhau về hình tượng này. Cốt truyện Vampyr chọn một bối cảnh không thể thích hợp hơn: Ngay cuối đại chiến thế giới thứ nhất cũng là lúc dịch cúm Tây Ban Nha bùng phát mạnh mẽ do con người bận rộn lo chiến tranh mà bỏ bê chống dịch. Câu chuyện kể về nhân vật chính có tên gọi Jonathan Reid.
Một lời nói kỳ lạ vang lên trong đầu khiến Jonathan Reid thức tỉnh. Anh thấy mình đang nằm trong một hố chôn tập thể, mọi thứ với anh ta lúc này trống rỗng chỉ còn một nỗi sợ hãi khi phát hiện mình nằm giữa một rừng xác chết và phần lớn là đang trong quá trình thối rữa. Anh loạng choạng đứng lên và trèo hỏi cái hố chôn tập thể khổng lồ kia, tâm trí vẫn đờ đẫn và chỉ còn mỗi bản năng vô thức lờ mờ nhận ra có một bóng người đang loay hoay đằng xa.
Reid chậm rãi lê bước đến bóng người đó, mắt anh mờ tịt, tay anh điếc đặc chỉ nghe những âm thanh vang vọng lùng bùng. Bóng người quay lại nhìn và ôm chầm lấy anh như vừa tìm lại được người thân. Lúc này Reid có một thôi thúc kỳ lạ như một cơn đói và anh lập tức cắn cổ người đối diện rồi hút máu người đó.
Dòng máu cuộn tràn vào người, Reid cũng dần lấy lại sự tỉnh táo, ký ức và các giác quan cho anh. Nhưng tại sao giọng nói của người đối diện rất quen thuộc. Anh nghe tiếng người đó gọi tên anh, gọi anh là anh trai trong những hơi thở hấp hối vì bị hút hết máu. Reid bừng tỉnh và nhận ra đó chính là Mary Reid, em gái của mình.
Nhưng mọi sự đã muộn, những nỗ lực cấp cứu đã không còn kịp nữa khi mà em gái anh đã bị hút cạn máu. Mary gục chết trên tay Reid khiến anh cảm thấy cực kỳ đau đớn và tội lỗi khi trong vô thức đã giết em gái mình.
Bất thình lình, một nhóm người từ xa cắt ngang câu chuyện và bắt đầu chạy đến truy sát anh. Reid đứng lên cố giải thích nhưng họ không nghe mà lập tức nổ súng quyết giết anh bằng mọi giá. Không còn cách nào khác, Reid đành bỏ chạy và trên đường anh nhặt được một thanh mã tấu để tự vệ. Một gã cầm súng bắt được Reid, anh cố giải thích nhưng hắn lập tức bóp cò.
Thật may súng bị hết đạn nên hắn định bỏ chạy, Reid giữ hắn lại cố hỏi những điều mà mình chưa biết, trong lúc giằng co cả 2 bị kéo ra chỗ ánh nắng khiến da của Reid cháy rộp như bị thiêu đốt. Gã lạ mặt định nhân cơ hội đó giữ anh lại chỗ nắng để chết cháy nhưng anh giằng ra được và bỏ chạy. Sau khi chạy thoát khỏi đám đuổi theo, Reid bước vào một căn nhà bỏ hoang. Anh cẩn thận chèn cửa lại và nhận ra chiếc đồng hồ của mình nằm cạnh xác một ai đó.
Một chút ký ức về những gì xảy ra trước đó lại quay về khi anh nhớ lại có 2 người đàn ông lục lọi lấy các thứ quý giá trên người mình vì tưởng rằng anh đã chết. Sau đó ký ức lại ngược về sớm hơn, lúc đó anh đang đi ngoài phố thì bị ai đó tấn công, cắn vào cổ từ phía sau khiến anh gục xuống. Như vậy Reid không phải chết vì dịch bệnh cúm Tây Ban Nha mà bị ai đó tấn công rồi bỏ lại bên đường, đám trộm xác lột hết đồ đạc rồi quẳng anh xuống hố chôn tập thể cho những người bị chết vì dịch bệnh.
Tìm lên tầng trên căn nhà, Reid phát hiện xác một người đàn ông chết trên ghế bành tay vẫn cầm khẩu súng lục 6 phát. Có vẻ như người đàn ông này đã tự sát bằng súng. Gỡ lấy khẩu súng trên tay cái xác, Reid chợt nhớ về những ngày anh làm quân y trên chiến trường. Như vậy, Jonathan Reid là một bác sĩ từng làm quân y trong thế chiến thứ 1, đến năm 1918 anh giải ngũ trở về London thì nhận ra thành phố này đã bị dịch cúm Tây Ban Nha hoành hành.
Reid mệt mỏi trèo lên giường với khẩu súng trên tay, anh muốn thử nghiệm một điều rằng anh có phải đang mơ hay không, vì tất cả mọi thứ đều hỗn loạn không có một ý nghĩa gì cả. Anh đưa súng lên ngực rồi bóp cò. Mọi thứ tối đen theo tiếng nổ chát chúa của khẩu súng.
Reid giật mình tỉnh dậy, anh vẫn nằm trên cái giường trong căn nhà hoang, ngực áo thủng một lỗ, máu thấm đầy áo và lên nệm của cái giường nhưng anh không chết. Dưới nhà có tiếng phá cửa, có vẻ đám người truy đuổi anh đã tìm được đến đây, Reid nhanh chóng mở cửa hậu tẩu thoát.
Nhận ra mình đang ở phía Đông thành phố London, muốn trở về nhà anh phải đi sang khu phía Tây và phải băng Qua một cây cầu lớn. Trên đường đi Reid tìm thấy xác của một nạn nhân khác cũng bị hút máu giống Mary, anh cho rằng kẻ đã hại mình là tác giả và dùng giác quan đặc biệt mà mình vừa có được lần theo dấu máu đi tìm thủ phạm. Sau khi qua cầu, Reid tìm đến một quán bar thì mất dấu, anh đành phải dò hỏi xung quanh những người trong quán.
Bộ quần áo dính đầy máu và bộ dạng xơ xác của Reid không khiến những người trong quán chú ý, có vẻ như sự hỗn loạn của thành phố trong đại dịch đã khiến họ không còn bất ngờ khi thấy máu trên áo một ai đó nữa. Reid dò hỏi xung quanh và nhận được một manh mối là ngoài anh ra có một người lạ nữa đã thuê phòng trọ ở đây cả tuần với hành tung bí ẩn.
Bước lên khu phòng trọ ở tầng trên, Reid nghe thấy tiếng trò chuyện bên trong giữa một người nam và một người nữ. Họ đang nói gì đó về hội Priwen và việc người của hội này đi săn ma cà rồng. Những người Priwen sẽ không dừng lại khi chưa bắt được kẻ sát nhân mới xuất hiện trong thành phố. Cuộc trò chuyện bị cắt ngang khi giọng nữ nói rằng có ai đó đang nghe lén bên ngoài.
Có tiếng đẩy ghế và giọng nam vang lên mời kẻ nghe lén vào phòng. Reid biết mình bị lộ nên chỉ còn cách bước vào hy vọng tìm được câu trả lời cho những thứ anh đang tìm kiếm. Kẻ nào đã tạo ra anh và đẩy anh đến tình cảnh này? Liệu anh có thực sự bị biến thành ma cà rồng?
Vừa bước vào phòng, người đàn ông trong phòng giơ lên một cây thánh giá phát sáng, nó khiến Reid cảm thấy bị đông cứng và áp đảo. Người đàn ông hỏi danh tính và ý đồ của kẻ lạ mặt trong khi Reid cố nói rằng anh chỉ muốn nói chuyện chứ không có ý gây hấn. Người đàn ông chậm rãi lui về chiếc bàn làm việc, ngồi xuống và cất cây thánh giá đi, ông ta thong thả mời Reid ngồi.
Cuộc trò chuyện mang tính thăm dò thận trọng của cả 2 bên, trong khi Reid không biết giới thiệu sao về tình cảnh của mình thì người đàn ông tự giới thiệu là bác sĩ Edgar Swansea, thành viên của Brotherhood of Saint Paul. Ông ta nhận ra Reid có biểu hiện của một ma cà rồng và người anh đang tìm cũng có mô tả giống như ma cà rồng. Swansea nói rằng mình đến đây cũng để điều tra về các vụ án mạng bí ẩn xảy ra gần đây.
Vài ngày trước, các vụ án bắt đầu xuất hiện và có biểu hiện dính dáng đến ma cà rồng. Kẻ thủ ác đã gây án một cách táo bạo và cần phải bị ngăn chặn. Reid nói rằng anh cũng theo dấu kẻ giết người bằng giác quan của ma cà rồng và dấu máu dẫn đến đây. Swansea cho rằng có thể họ đang có cùng mục tiêu, nhưng ông ta lảng tránh câu hỏi về giọng nữ trong phòng lúc nãy.
Reid biết rằng đây không phải là người anh tìm và dấu vết có vẻ bị tắc ngay tại quán bar này. Anh trở xuống lầu và hỏi lại mọi người một lần nữa, cô gái làm phục vụ bàn đã hé lộ một người có biểu hiện lạ vừa ghé qua trước khi Reid đến. Nhưng người này không phải là người lạ mà là William Bishop, bạn cũ của ông chủ quán.
Quay lại với chủ quán, ông ta cho biết William vốn là một thủy thủ và làm việc cho nhà máy đóng hộp trước khi nó bị đóng cửa vì dịch bệnh. Tay này nghiện rượu nặng, đầu giờ tối hôm nay hắn cố hẹn chủ quán ra ngoài nói chuyện nhưng bị từ chối, sau đó liền bỏ đi. Theo lời ông chủ quán, Reid tìm đến chiếc xuồng của gã thủy thủ thì thấy xác của một tên săn ma cà rồng bị hút khô máu và bên cạnh là một hộp các chai rượu.
Lần theo dấu vết, Reid tìm đến được khu nhà máy đóng hộp và gặp William trong tình trạng điên loạn, hắn đang ra tay với một người đàn ông. Reid xuất hiện khiến hắn buông con mồi ra và quay sang tấn công kẻ quấy rầy. Sau một trận đấu, Reid hạ gục được William và quay sang cấp cứu người đàn ông nạn nhân.
Người này là Sean Hampton, một cha xứ. Ông ta đã cố cứu William không bị rơi vào cơn điên nhưng hắn đã biến thành quái vật và không còn nghe lòi kêu gọi của ông nữa. Lúc này William âm thầm đứng dậy và tiến đến sau lưng Reid định tấn công. Một người phụ nữ đã bất ngờ xuất hiện dùng cọc gỗ đâm xuyên ngực William để cứu Reid và nhắc rằng bọn Skal này sống rất dai. Anh quay lại và nhận ra đó là giọng nữ bí ẩn trong phòng của Swansea lúc nãy, cô ta gọi Reid là new born rồi nhanh chóng biến đi mất.
Thấy không còn hy vọng gì ở người này, Reid quay lại giúp đỡ Sean. Đúng lúc này dưới con kênh gần đó, bác sĩ Swansea điều khiển một con tàu nhỏ cập bến. Ông ta chúc mừng Reid đã giải được vụ án sát nhân và đón lấy Sean chở đi bệnh viện. Reid quay trở lên lấy mẫu máu của William rồi lên thuyền cùng đi với Swansea.
Bác sĩ Swansea định đưa tất cả về bệnh viện Pembroke ở gần đó. Đây cũng là nơi đang chống chọi lại với đại dịch cúm Tây Ban Nha đang tàn phá thành phố London. Ông bác sĩ Swansea vẫn né tránh câu trả lời về người phụ nữ bí ẩn, chỉ nói rằng cô ta đề cao tính riêng tư của mình nên không muốn bị ai dòm ngó.
Chủ đề trở nên hứng khởi hơn với Swansea khi không nói về người phụ nữ kia, ông ta trở nên cởi mở hơn trước rất nhiều. Ông tự giới thiệu mình là giám đốc bệnh viện Pembroke, bản thân là một bác sĩ còn thân phận bí mật của ông ở Brotherhood cũng chỉ nhằm phục vụ mục đích nghiên cứu về huyền bí. Mặc dù không nói ra nhưng Reid cảm thấy có vẻ cái hội kín này chuyên nghiên cứu các hiện tượng siêu nhiên trong đó có ma cà rồng.
Bác sĩ Swansea gọi đúng tên của Reid mặc dù anh chưa từng tự giới thiệu. Reid rất ngạc nhiên nhưng Swansea nói rằng ông ta nhận ra anh từ đầu vì Reid không phải nhân vật tầm thường mà là một bác sĩ ngoại khoa có tiếng. Swansea từng tham gia nghe 3 bài phát biểu khác nhau của Reid tại các hội nghị y khoa trước khi chiến tranh xảy ra và biết Reid cũng là một chuyên gia về huyết học. Ông ta còn trêu rằng chuyên gia huyết học hàng đầu giờ lại trở thành một ma cà rồng, thật thú vị!
Ông thú nhận rằng vẫn nghi ngờ cho đến khi thấy Reid rút máu từ cái xác của William, những động tác thuần thục của một bác sĩ đầy kinh nghiệm khiến Swansea tin rằng đây thực sự là Jonathan Reid nổi tiếng. Từ đây Swansea đưa ra một lời đề nghị đầy bất ngờ: về làm cho bệnh viện của ông ta.
Swansea sẽ sắp xếp cho Reid làm ca trực đêm, chỉ ra ngoài vào lúc trời tối giúp giấu đi đặc tính sợ ánh sáng của anh. Bệnh viện cũng có đầy đủ dụng cụ xét nghiệm giúp Reid phân tích các chứng cứ và điều tra tiếp mà không bị nghi ngờ. Ông ta cũng mang sẵn một bộ quần áo sạch cho Reid thay bỏ bộ đã rách nát và nhuộm đầy máu trên người. Reid cảm thấy đây là một cơ hội quá tốt nên anh lập tức đồng ý.
Tàu cập bến bệnh viện sau khi Reid đã thay xong bộ trang phục mới, y tá Crane đứng trên bờ lo lắng đón bác sĩ Swansea vì ông rời đi quá lâu. Trong khi Swansea vắng mặt, có thêm người chết tại bệnh viện và một y tá vì không chịu nổi áp lực đã nghỉ việc. Swansea trấn an rằng ông mang lại tin mừng vì họ vừa tìm được một bác sĩ mới vừa trở về từ chiến trường, chính là Reid. Sau khi tiếp nhận Sean về chữa trị, Swansea cũng rời đi để Reid tự do tìm hiểu xung quanh.
Sau khi dạo một vòng, Raid quay về bệnh viện và y tá Crane cho biết họ đã sắp xếp phòng riêng cho anh trên tầng 1 của bệnh viện. Raid khá hài lòng khi căn phòng nằm trong góc khuất, yên tĩnh và có cả các dụng cụ xét nghiệm ngay bên trong. Viện trưởng Swansea quả là khéo sắp xếp.
Reid lập tức bắt tay vào tìm hiểu thứ mình vừa thu thập được sau cuộc chiến vừa qua. Mẫu máu của William sau khi xét nghiệm cho thấy nó có khả năng biến đổi rất nhanh, hoàn toàn khác máu của người bình thường. Nhưng nó cũng không giống máu của Reid.
Đêm đã tàn và Reid gác lại những câu hỏi để lên giường ngủ trốn ánh mặt trời. Ngày đầu tiên làm ma cà rồng của anh ta đã trôi qua đầy sóng gió.
Reid bắt đầu đêm thứ 2 khi bước ra cửa phòng và gặp y tá Dorothy Crane đứng chờ. Cô ta báo rằng bệnh viện đã hết thuốc sát trùng, có một bệnh nhân đang rất cần nếu không sẽ khó qua khỏi nên cô ta lên đây cố tìm xem còn thùng nào còn sót lại không. Reid báo rằng anh không thấy có thùng thuốc sát trùng nào còn lại cả, nhưng họ có thể tạm thời sử dụng cách được thực hiện trên chiến trường là pha chế các hóa chất thông dụng để làm một loại sát trùng dùng tạm.
Tuy nhiên các loại hóa chất của bệnh viện lại chứa trong khu nhà xác cũ, khu vực này đã bị phong tỏa để phòng dịch. Reid nhận chìa khóa từ tay y tá Dorothy và tiến vào khu nhà xác cũ mong tìm thấy các hóa chất pha chế thuốc. Khi vào trong anh phát hiện nơi này có khá nhiều quái thú đang sinh sống và Reid phải khá vất vả mới dọn dẹp hết đám này.
Sau khi tìm đủ các hóa chất, Reid chế nhanh ra thuốc sát trùng rồi quay trở về bệnh viện tìm Dorothy để giao lại. Anh cũng tìm được chiếc ví bị đánh rơi của người lái xe cứu thương tên là Milton Hooks. Ngoài việc cộng tác với bệnh viện, tay này cũng quảng cáo rằng hắn có bán vài món vũ khí hàng xịn để tự vệ.
Trong khi dạo quanh bệnh viện Reid cũng bắt gặp một nhân viên khác là Rakesh Chadana đang lấy đồ từ các xác chết. Rakesh nói rằng anh ta từng là một bác sĩ nhưng giờ thì không, anh chỉ đang làm một người trông coi các xác chết cho bệnh viện.
Rakesh tỏ ra rất bình thản khi bị chất vấn về việc trộm đồ của người chết, anh ta lý giải rất rõ ràng về động cơ của mình và cho biết mình mở hẳn một shop chuyên bán đồ linh tinh thu thập được. Anh ta không sợ cả lời đe dọa sẽ báo cho viện trưởng vì Swansea cũng là khách hàng của anh ta.
Reid để gã ăn trộm lại và đi tìm Dorothy để giao thuốc sát trùng đã chế xong. Dorothy rất vui mừng vì bệnh nhân đang thiếu thuốc đã được cứu và cô cũng không quên nhắn lại rằng viện trưởng Swansea đang tìm Raid để trao đổi việc gì đó khá quan trọng.
Từ đây, cuộc phiêu lưu của Reid vào thế giới ma cà rồng chính thức khởi động khi những nhiệm vụ kế tiếp sẽ giúp anh biết thêm về thế giới bí mật của các hình tượng bí ẩn này.
Giữa lúc như vậy, thành phố London trong cốt truyện Vampyr còn chứng kiến sự trỗi dậy của ma cà rồng khi nổi lên hàng loạt con quái vật như William Bishop lợi dụng bóng tối và sự hoảng loạn của dịch bệnh để hoành hành. Trong tình cảnh đó, chúng ta cũng thấy rõ nhiều người đã kiếm sống từ hoàn cảnh này bằng nhiều cách.
Quán bar mở cửa xuyên đêm để những người sống sót tìm thấy một chỗ an toàn giữa tthông tin về kẻ giết người hàng loạt. Gã lái xe cứu thương Milton Hooks lợi dụng sự mất an ninh để bán lậu vũ khí súng đạn. Trong khi đó gã bác sĩ bị mất bằng hành nghề Rakesh lợi dụng nhiệm vụ quản lý xác chết để móc túi trộm đồ đem bán.
Những người đó khi được hỏi đều đưa ra luận điểm rất hợp lý để bào chữa cho việc làm của mình. Trừ quán bar ra, nếu đang ở thời bình có lẽ 2 gã ở bệnh viện đã phải vào tù vì đó là hành vi phạm tội. Nhưng ở thời loạn lạc, họ đã có cơ hội làm điều đó mà không cảm thấy áy náy. Người ta đã lợi dụng hoàn cảnh để trục lợi như thế đó, và chúng không phải chuyện chỉ có trong game. Chúng ta không lạ gì khẩu trang tăng giá, thịt cá tăng giá, rau củ tăng giá những khi bất ổn xảy ra. Người ta bóp cổ đồng loại để sống torng những lúc khó khăn nhất mà không thấy cắn rứt. Quá đủ cho sự “tình thương mến thương” mà thiên hạ hay rao giảng ở thời bình đúng không?