The Last of Us Part 3 rất có khả năng đang được lên kế hoạch, nhưng cũng phải mất thêm một quãng thời gian nữa Naughty Dog mới tiết lộ bất kì thông tin nào về game. Giám đốc sáng tạo Neil Druckmann đã từng tuyên bố ông tin rằng có "một chương nữa" cho cốt truyện chung của thương hiệu The Last of Us, và ông đã hình thành nên ý tưởng tổng quát về nội dung của phần game thứ ba.
Theo lời Neil Druckmann, chủ đề của trò chơi The Last of Us đầu tiên là về tình yêu, và liệu rằng một người sẽ sẵn sàng làm đến mức nào để bảo vệ một người mà họ quan tâm. Trong khi đó, The Last of Us Part 2 nói về công lý bằng bất cứ giá nào. Những chủ đề này mang đến các câu chuyện khác nhau cho mỗi phần game.
Trò chơi mở đầu nói về hành trình tìm kiếm thuốc chữa dịch bệnh do loài đông trùng hạ thảo gây ra, nhưng hi vọng gần như bị dập tắt ở cuối game. Phần game thứ hai đã không còn quan tâm đến thuốc điều trị nữa, nhưng phần game thứ ba hoàn toàn có thể xem xét lại yế tưởng này.
The Last of Us có rất nhiều động vật khỏe mạnh
Nhiễm trùng não Cordyceps (Đông trùng hạ thảo) hay gọi tắt là CBI, là một bệnh dịch lây lan từ người sang người thông qua chất dịch cơ thể, hoặc qua bào tử trong không khí và đường tiêu hóa. Trong seri truyền hình cùng tên, bệnh dịch này còn được nói rõ hơn là dựa trên cảm hứng từ loại nấm Ophiocordyceps có thật, một loại nấm thường chiếm lấy cơ thể của kiến. Mặc dù "dịch bệnh" này thực tế chỉ tác động đến kiến, một chủng nấm tương tự đã lây nhiễm sang người.
Điều đáng chú ý là seri phim lẫn game đều thể hiện rõ một chi tiết: Các chủng loài động vật có vú khác không bị lây nhiễm. Phân cảnh hươu cao cổ nổi tiếng đã củng cố thêm cho sự thật đó. The Last of Us Part 2 cũng có một cảnh lấy động vật làm trung tâm, khi cha của Abby tìm cách giải thoát cho một con ngựa vằn bị kẹt trong hàng rào thép gai. Có thể nhận thấy seri The Last of Us tập trung khá rõ vào tình trạng của các loài động vật trong thời kỳ hậu tận thế.
Nhiều câu chuyện bùng phát zombies khác như Resident Evil hay bộ phim I Am Legend đã có sự xuất hiện của động vật zombies, như chó và gấu, chứng tỏ rằng bệnh dịch không phân biệt giống loài. Việc The Last of Us dành sự quan tâm đặc biệt cho các loài động vật có thể là cách mà Naughty Dog gợi ý về tầm quan trọng của chúng trong tương lai, chẳng hạn như bí mật của thuốc điều trị dịch bệnh nằm ở đặc điểm sinh học một số loài động vật có vú khác.
The Last of Us Part 3 có thể mang lại hi vọng cho nhân loại
Các seri truyền hình hoặc trò chơi điện tử về chủ đề Zombies thường có xu hướng loại bỏ đi khả năng chữa trị dứt điểm, vì như thế sẽ dẫn tới những câu chuyện thú vị hơn. Nhưng nhìn theo khía cạnh nào đó thì điều này khá sáo rỗng. The Last of Us đã thể hiện đủ yếu tố "con người mới là quái vật thật sự", do đó nó hoàn toàn có thể bước sang khía cạnh có nhiều hi vọng hơn trong Part 3.
The Last of Us Part 2 chứa đựng vô vàn những cái chết, sự thất vọng và vỡ mộng của nhiều nhân vật khác nhau. Ở đoạn kết trò chơi, bản thân Ellie cũng phải trải qua những cảm xúc tương tự khi cô chỉ còn có một mình (mà còn bị chặt mất 2 ngón tay). Nếu The Last of Us Part 3 thực sự mang đến kết thúc cho câu chuyện, nó không nên quay lại với chủ đề vòng xoáy bạo lực, báo thù và hận thù. Thay vào đó, nó nên hướng đến một tương lai sáng sủa hơn, chẳng hạn như phương pháp chữa trị dựa trên nghiên cứu gen động vật chẳng hạn.