Sau các sự kiện của phần 2, nhận thức của Prophet gần như chiếm lấy thể xác của Alcatraz, biến nhân vật chính về cơ bản trở thành một phiên bản được tài sinh của Prophet thông qua bộ áo giáp. Với những kiến thức mà bản thân thu thập được về loài Ceph, Prophet, Psycho cùng các đồng đội sử dụng Nanosuit để đi khắp thế giới truy lùng Alpha Ceph, sinh vật điều khiển tri giác của mọi tên Ceph trên trái đất. Dần dần, từng người trong số họ mất hứng thú với việc săn tìm Alpha Ceph, cho rằng Prophet đã làm quá lên khi mọi sinh vật ngoài hành tinh đều đã bị quét sạch trong các trận chiến trước đó. Cuối cùng Prophet và Psycho truy ra được Alpha Ceph tại Siberia. Tuy nhiên tại đây, họ lại bị CELL khống chế. Sau những thất bại tại New York, CELL lúc này đang chuyển hướng trở thành kẻ phản diện thực thụ khi các lãnh đạo của họ muốn thống trị lãnh thổ và công nghệ trên toàn cầu. Bất kì ai liên quan tới chương trình Nanosuit trước kia đều được tuyển mộ hoặc bị giam giữ bởi CELL, bao gồm tiến sĩ Nathan Gould ở phần 2. Bởi CELL đã hết lính Nanosuit để lột áo giáp lấy công nghệ của Ceph nên chúng chuyển Prophet sang cơ sở tại New York, nơi anh bị giam trong phòng có EMP cực mạnh để buộc anh phải ngủ đông trong bộ giáp.
Lúc này, Karl Ernst Rasch, đồng sáng lập Crynet và cũng là lãnh đạo cấp cao của CELL biết được những ý đồ xấu của công ty nên đã từ chức và xóa hết mọi dữ liệu liên quan tới kết quả nghiên cứu công nghệ của người Ceph mà ông cùng Jacob Hargreave có đạt sau bao năm như cách để ngăn chặn CELL gây tác hại lớn hơn. Đồng thời ông cũng tiết lộ vị trí Prophet bị giam giữ và nhờ quân kháng chiến giải cứu anh vì tin rằng Prophet có thể ngăn chặn CELL. Nhóm cựu binh Nanosuit dẫn đầu bởi Psycho đã giải cứu thành công Prophet trên con tàu chở nhân vật chính tới New York. Psycho giải thích rằng trong 20 năm Prophet bị giam cầm, CELL đã sử dụng công nghệ của loài Ceph để tạo nên nguồn năng lượng vô tận và cung cấp miễn phí cho toàn cầu. Dần dần CELL trở thành đơn vị cung ứng năng lượng độc quyền, thâu tóm toàn bộ khách hàng trên toàn thế giới. Kết quả là mọi người sau đó sẽ mắc nợ CELL, những ai không thể trả nợ sẽ bị tống vào “trại tình nguyện”. Một phong trào kháng chiến được hình thành nhằm chống lại mưu đồ bá chủ của CELL. Họ được ủng hộ bởi Tara Strickland nay đã là thượng nghĩ sĩ, tuy nhiên không thể làm gì nhiều khi CELL có sức ảnh hưởng quá lớn. Chính phong trào kháng chiến này đã giải cứu Psycho cùng nhiều người lính Nanosuit khác trước khi họ bị CELL lột bộ giáp bảo mệnh.
Lúc này đã là năm 2047, New York thời điểm đó bị bao trùm bởi mái vòm khổng lồ như cách giam giữ và triệt tiêu bất kì sinh vật Ceph nào còn trong đó. Toàn bộ thành phố dần bị hoang hóa khi thảm thực vật, đầm lầy, sông suối dần biến mất. Mái vòm này còn được cho là để bảo vệ System X, nguồn năng lượng Ceph vô tận mà CELL đang cung cấp. Psycho tin rằng nếu System X bị phá hủy thì mọi người sẽ được tự do và không lệ thuộc vào CELL nữa, còn Prophet thì tiếp tục thấy hình ảnh Alpha Ceph kết thúc thế giới nên đồng ý với Psycho, hi vọng rằng sẽ tìm ra được Alpha Ceph tại New York. Prophet và Psycho đột nhập vào trong mái vòm thành phố, chiến đấu chống lại quân CELL và lũ Ceph hoang. Họ tiếp cận được trụ sở quân kháng chiến và gặp Karl Ernst Rasch cùng Claire Fontanelli – chỉ hủy quân kháng chiến. Karl cố gắng thuyết phục Claire rằng Prophet chính là hi vọng giúp lật đổ CELL, đồng thời Psycho, người mà Claire có tình cảm cũng thuyết phục cô. Claire tỏ ra nghi ngờ Prophet bởi sự liên kết của anh với loài Ceph cũng như việc anh ta kẹt lại trong bộ giáp. Cuối cùng cô miễn cưỡng chấp nhận.
Mục tiêu đầu tiên của 2 người đó là hệ thống phòng thủ ngoài của System X. Dù có nguồn năng lượng bất tận từ System X, CELL lại quyết định cấp năng lượng cho hệ thống phòng thủ bằng con đập thủy điện gần đó. Prophet nghi ngờ rằng CELL làm vậy vì sợ cái gì đó của System X. Prophet tiếp tục nhìn thấy những hình ảnh về Alpha Ceph và sau khi vô hiệu hóa đập thủy điện thì phát hiện ra System X chính là Alpha Ceph. Thì ra bấy lâu nay Prophet không thể truy ra Alpha Ceph vì CELL đã giấu nó tại New York và khai thác nguồn năng lượng vô tận nó mang lại. Việc vô hiệu hóa hệ thống phòng thủ đã giúp Alpha Ceph tự do và bắt đầu nổi loạn. Một hệ thống giúp tiêu diệt Alpha Ceph được kích hoạt tuy nhiên thất bại, khiến cho cơ sở bắt đầu tự hủy. Alpha Ceph bắn tia năng lượng lên bầu khí quyển, mở ra lỗ sâu dẫn tới hành tinh Ceph tại thiên hà M33. Bên kia hố đen, binh đoàn Ceph đã chuẩn bị kết hoạch đổ bộ vào trái đất. Prophet quyết định tiêu diệt Alpha Ceph một lẫn và mãi mãi.
Prophet cùng Psycho nhận ra rằng để đánh bại Ceph, Prophet phải được tách khỏi bộ giáp. Họ cùng nhau tới một phòng thí nghiệm vốn được sử dụng để lột giáp các chiến binh Nanosuit. Tại đây họ được chứng kiến những điều kinh khủng mà CELL từng làm với những người lính. Trong lúc giúp Prophet, Psycho tranh thủ tìm hiểu về quá khứ của mình và phát hiện ra Claire, người tình của mình và thủ lĩnh quân nổi dậy trước đây lại là người lột giáp mình và những người lính khác. Claire nói rằng cô gia nhập quân kháng chiến bởi vì Psycho đã cho cô ấy thấy điều đúng đắn, cô đã không có lựa chọn nào khác. Dù chính Prophet cũng thuyết phục nhưng Psycho không dễ dàng chấp nhận sự thật, cho rằng ai cũng có lựa chọn. Anh đưa Prophet thẻ bài của Nomad, Jester và Aztec rồi bỏ đi. Prophet sau đó phát hiện rằng bởi Alpha Ceph đang mở hố đen, CELL sẽ sử dụng vệ tinh mang tên Archangel với khả năng hút năng lượng từ các mạng lưới cung cấp năng lượng toàn cầu nhằm tích tụ thật nhiều năng lượng vào đó và biến nó thành siêu vũ khí hủy diệt toàn bộ New York nhằm tiêu diệt được Alpha Ceph trước khi quá muộn. Tuy nhiên, bắn chùm năng lượng mạnh như vậy vào thực thể siêu năng sẽ có nguy cơ tạo nên phản ứng dây chuyền hủy diệt toàn bộ trái đất. Cũng vào lúc đó, Ceph tấn công trụ sở quân kháng chiến. Prophet cố gắng tới cứu mọi người nhưng tình hình quá cấp bách, Claire nói rằng họ chỉ làm chậm chân Prophet lại thôi nên anh hãy kệ họ. May mắn thay Psycho xuất hiện với chiếc phi cơ và giải cứu mọi người.
Họ cùng nhau tiến tới cơ sở điều khiển Archangel và kịp vô hiệu hóa nó trước khi xảy ra phản ứng dây chuyền. Tuy nhiên Karl Ernst Rasch vốn đang sử dụng DNA của Ceph để kéo dài sự sống nên đã bị Alpha Ceph kiểm soát. Ông ta vô hiệu hóa Prophet rồi chuẩn bị tấn công Psycho thì Claire lao ra đỡ đòn thay cho anh, tạo cơ hội để Psycho bắn trả. Giành lại quyền kiểm soát tâm trí mình, Karl cầu xin cả nhóm hay rời đi trước khi Ceph tiếp tục tấn công. Cả nhóm lên phi cơ và một trận không chiến quy mô lớn diễn ra, khiến cho máy bay rơi. Claire bị thương quá nặng và trước lúc ra đi cô được Psycho tha thứ. Psycho tự trách móc bản thân vô dụng khi không có Nanosuit. Prophet cãi vã với Psycho, nói rằng lúc đó Karl vô hiệu hóa bộ giáp của mình và nhờ vào việc Psycho không phụ thuộc vào bộ giáp mà họ mới sống sót. Psycho giờ đây quyết đinh từ bỏ biệt hiệu thời còn mặc Nanosuit của mình và quay trở với cái tên khai sinh là Michael. Cả 2 tiếp tục lên đường. Cuối cùng 2 người cũng tiêu diệt được Alpha Ceph cũng như phá hủy thiết bị tạo lỗ sâu. Vậy nhưng hố đen vẫn đủ mạnh để hút Prophet lên trên bầu khí quyển. Trên quỹ đạo, Prophet chứng kiến chiến hạm không gian khổng lồ của Ceph đang từ trong hố đen bay ra. Với bộ giáp nay đã hư hỏng nặng, Prophet tưởng như bất lực. Đột nhiên anh nhớ lại vệ tinh năng lượng Archangel nên hack vào và dùng nó hủy diệt chiến hạm của Ceph cũng như đóng lại hố đen hoàn toàn, chấm dứt mưu đồ xâm lược của chủng tộc ngoài hành tinh. Vụ nổ tạo ra sau đó khiến nhiều mảnh vụn văng ra, đẩy Prophet quay trở lại trái đất. Anh rơi xuống mặt biển khu vực đảo Lingshan, nơi diễn ra các sự kiện trong phần 1.
Khi tỉnh dậy, Prophet thấy rằng mình đang ở trong căn nhà trên đảo, bản tin phát thanh cho biết rằng thượng nghị sĩ Tara Strickland đã thu hồi toàn bộ tài sản còn lại của CELL trong nỗ lực tái thiết toàn cầu. Bộ giáp Nanosuit giờ đây giống như vật thể cộng sinh với Prophet là vật chủ, nó có thể lấy hình dạng con người cùng khuôn mặt gốc của Prophet. Trên tay là thẻ bài của những người đồng đội đã ra đi, anh nghĩ lại về những gì mình đã hi sinh, cả nhân tính lẫn cơ thể để có chiến thắng như hôm nay. Và dù anh có phụ thuộc vào bộ giáp đến thế nào hay anh có bao nhiêu phần Ceph trong cơ thể, anh vẫn sẽ là con người. Từ đây anh quyết định sẽ sử dụng tên khai sinh của mình là Laurence Barnes và nhắc lại câu nói nổi tiếng của bản thân: “Họ gọi tôi là Prophet. Hãy nhớ đến tôi”. Game chuyển sang cảnh 3 người đàn ông đang hoảng sợ khi nhóm lính CELL bị tiêu diệt bởi kẻ lạ mặt. Thì ra 3 người này là lãnh đạo cao cấp của CELL. Họ nhìn thấy kẻ tấn công là Psycho đang ngồi ở phía đối diện. Anh ta cho biết rằng trước đó đã “dành chút thời gian tại một trong những bệnh viện của họ và muốn khiếu nại về tình trạng dịch vụ tệ hại ở đó” trước khi “xử đẹp” cả 3.