Được đánh giá là một trong những game xuất sắc nhất mọi thời đại, cốt truyện Okami cũng vô cùng đặc sắc khi nó lồng ghép các yếu tố thần thoại Nhật Bản và tuyến nhân vật có tạo hình độc đáo. Vẫn là câu chuyện muôn thởu anh hùng cứu thế giới khỏi ác quỷ, nhưng Okami đi theo một hướng khác dàn nhân vật chính lẫn phụ độc nhất vô nhị, người anh hùng ở đây lại là một con chó sói trắng có sức mạnh của thần mặt trời.
Nhân vật chính trong cốt truyện Okami là nữ thần mặt trời Amaterasu, bà vốn sống tại thượng giới cai quản những vị thần tại đây, Amaterasu nắm giữ những chiếc bút lông thần – thứ giúp bà tạo ra các hiện tượng tự nhiên cũng như sức mạnh để chống lại quỷ dữ. Vào một ngày nọ bọn họ đón một vị khách bí ẩn có tên là Waka, anh ta là người thuộc bộ tộc trên mặt trăng nhưng một tai nạn đã quét qua chỗ ở của Waka và tàn phá mọi thứ.
Trong lúc hoảng loạn Waka đã lên chiếc tàu Ark of Yamato và tìm cách bỏ chạy tới chỗ của Amaterasu, bọn họ nhanh chóng trở thành bạn bè còn Waka thì tạm thời ở lại thượng giới. Nhưng cuộc sống yên bình không kéo dài lâu khi con quỷ Orochi xuất hiện và tàn sát những sinh vật tại thượng giới, Amaterasu lao đến giải cứu nhưng vô hiệu vì xung quanh người Orochi có một lớp vòng bảo vệ vô hiệu hóa toàn bộ đòn tấn công.
Waka cùng những còn sống sót leo lên chiếc tàu Ark of Yamato để chạy trốn, trước đó anh ta đã dùng khả năng tiên tri của mình báo cho Amaterasu rằng chỉ có người anh hùng dưới hạ giới có tên là Nagi mới đủ khả năng giết chết Orochi. Nữ thần hiểu ý và lôi Orochi rơi cùng với mình xuống cõi phàm (cốt truyện Okami gọi là Nippon) nhằm chờ đợi sự ra đời của Nagi.
Amaterasu và Orochi rơi xuống cõi phàm gần ngôi làng Kamiki, Orochi trú ẩn trong một cái hang gần làng và bắt đầu triệu hồi những con quỷ dưới trướng mình, nó đe dọa sẽ phá hủy cả làng Kamiki trừ khi bọn họ phải dâng lễ vật. Sau đó thì mỗi năm vào dịp lễ hội, một cô gái trẻ sẽ được chọn làm vật tế cho Orochi, nó ăn linh hồn của những cô gái xấu số này để kéo dài tuổi thọ của mình. Trong lúc đó thì Amaterasu hạ phàm dưới hình dạng một con sói trắng, nữ thần bị hiểu lầm là thuộc hạ của Orochi, khi dân làng cho rằng con sói này đang rình mò để tìm kiếm những cô gái trẻ đẹp để dâng lên cho Orochi.
Do đó Amaterasu thường xuyên bị dân làng tấn công, nhưng nữ thần vẫn kiên trì chờ đợi sự ra đời của anh hùng trong truyền thuyết. 99 năm trôi qua cuối cùng Nagi cũng xuất hiện, ban đầu Nagi vẫn chưa nhận ra số mệnh của mình, nhưng vào đêm hiến tế thì mũi tên chỉ định đã vô tình cắm vào nhà của Nami – người mà Nagi yêu khiến anh ta nổi điên chạy lên núi tìm Orochi. Trận chiến diễn ra dưới bầu trời tối đen do mây mù che mất ánh trăng, nhưng do Orochi có vòng bảo vệ nên Nagi không thể làm tổn thương được nó, đúng lúc này thì Amaterasu gia nhập vòng chiến và cứu Nagi. Nữ thần sử dụng các cây bút thần của mình tấn công Orochi nhưng vẫn không có kết quả, cuối cùng Amaterasu đã sử dụng sức mạnh của mình vén mây để lộ ra mặt trăng.
Ánh trăng chiếu xuống thanh kiếm của Nagi và cộng thêm những bình sake thanh tẩy của Nami đã xóa đi sức mạnh của Orochi, Nagi chặt đầu con quái vật và dùng thanh kiếm cắm lên người để phong ấn nó. Tuy nhiên Amaterasu do sử dụng sức mạnh quá độ đã bị trúng độc từ Orochi và từ từ yếu đi, Nagi mang Amaterasu về làng để mọi người bày tỏ lòng cảm ơn trước khi nữ thần rời khỏi trần thế. Thanh kiếm của Nagi về sau được gọi là Tsukuyomi và một ngôi đền được xây trước cửa động để phong ấn Orochi, cuộc sống yên bình trở lại.
Là một nữ thần nên Amaterasu không chết mà chỉ tạm thời ngủ say, nhưng 13 chiếc bút thần của bà đã vỡ ra và bay khắp Nhật Bản, nên về sau trong cốt truyện Okami thì Amaterasu chỉ còn đúng khả năng tạo ra mặt trời vốn là sức mạnh khởi điểm. Hậu duệ đời sau của Nagi là Susano nhưng đáng buồn là anh chàng này không được như tổ tiên của mình, không có tài năng gì và là một tên nghiện rượu lười biếng. Trong một lần bốc đồng Susano đã đi vào điện thờ và rút cây Tsukuyomi để chứng minh câu chuyện phong ấn này chỉ là thần thoại, nhưng điều này vô tình khiến cho Orochi thức giấc và Nippon một lần nữa bị đe dọa.
Orochi dùng sức mạnh của mình nguyền rủa toàn bộ cõi phàm và khiến cho mặt trời bị che khuất bởi đêm đen, chỉ có duy nhất ngôi làng Kamiki không bị ảnh hưởng bởi nó được ban phước từ cây thần Konohana. Linh hồn của cây thần là Sakuya đã phải dùng sức mạnh của mình bảo vệ cho người làng, đặt họ vào một quả đào trên trên cây để tránh khỏi lời nguyền từ Orochi, nhưng dần dần sức mạnh của con quỷ ngày càng lớn. Cuối cùng Sakuya đã phải đánh thức nữ thần Amaterasu, trong lúc Sakuya kể lại mọi chuyện cho Amaterasu thì một sinh vật giống như con bọ chét bất ngờ xuất hiện.
Sinh vật này có tên là Issun, nó vô tình nằm trên vạt áo của Sakuya lúc lời nguyền xuất hiện thành ra cũng được bảo vệ luôn. Issun hứng thú đi theo Amaterasu (lúc này đang trong lốt sói trắng) trong nhiệm vụ phục hồi thế giới, nhưng do sức mạnh của nữ thần đã bị phân tán hết thành các cây bút thần nên cả hai phải tìm lại chúng trước.
Amaterasu và Issun bắt đầu đi tìm lại những cây bút thần đầu tiên, bọn họ đi men theo con suối nhưng nó đã cạn khô, Issun nói rằng nếu như có được sức mạnh có thể hồi sinh và sửa chữa thì mọi thứ sẽ dễ dàng hơn. Trong lúc đi lên đỉnh đồi cả hai thấy được một chòm sao kì lạ thiếu mất một điểm, Issun tò mò thử tìm cách “vẽ” ngôi sao cuối cùng nhưng không thành công, Amaterasu sử dụng sức mạnh vốn có của mình điểm lên ngôi sao này và gọi ra Yomigami – vị thần đang giữ chiếc bút Hồi sinh – thứ có khả năng tái tạo những thứ đã bị hư hỏng trong cốt truyện Okami.
Nhờ sức mạnh của chiếc bút mới Amaterasu làm sống lại con sông lúc nãy và men theo nó tới chiếc hang cũ nơi Nagi phong ấn Orochi, tại đây bọn họ tìm được bức tượng của Nagi bị hỏng phần cánh tay nên nữ thần cũng dùng bút Hồi sinh để chữa lại nó. Vô tình cánh tay này để lộ ra một vị thần đang giữ bút thần khác là Tachigami, ông ta trao lại cho Amaterasu một sức mạnh khác có khả năng cắt đứt đồ vật. Với hai chiếc bút thần vừa lấy được, Amaterasu quay trở về cây thần Konohana và chặt đứt quả đào để giải thoát cho làng Kamiki.
Mặc dù ngôi làng Kamiki đã xuất hiện nhưng người dân của nó lại hóa thành đá do ảnh hưởng từ lời nguyền của Orochi làm bầu trời tối đen, Amaterasu cảm nhận được yêu khí nên đã chạy lên ngọn đồi phía sau làng, từ đây nữ thần đã dùng sức mạnh cũ của mình vẽ lên một mặt trời để xua tan đi mây mù trả lại sức sống cho vạn vật bên dưới. Toàn bộ người dân trong làng Kamiki đều sống lại và cuộc sống quay về quỹ đạo cũ, chỉ có một điều là con đường đi ra khỏi làng đã bị chắn bởi một hòn đá lớn.
Tuy Amaterasu có thể chặt đứt nó nhờ chiếc bút thần, nhưng làm như vậy sẽ khiến người khác nghi ngờ vì nữ thần đang trong hình dạng một con sói trắng, do đó bà quyết định sẽ tìm tới Susano – hậu duệ của người anh hùng Nagi. Đáng tiếc Susano đúng nghĩa là một tên lười béo phị lại còn nghiện rượu, chỉ có một điều giống là Susano cũng có tình cảm với một cô gái xinh đẹp là Kushi – hậu duệ của Nami. Sau khi đánh thức Susano thì Amaterasu phải đi lấy rượu sake từ chỗ Kushi về cho Susano, khi Susano tiến ra chỗ tập kiếm Amaterasu đã dùng bút thần để giúp anh chặt đứt các hình nộm và khiến Susano tưởng lầm là mình vừa “đắc đạo”.
Cao hứng Susano tiến ra chỗ tảng đá chắn đường dùng kiếm “chém đứt” nó, anh chàng tưởng mình là anh hùng thật nên lon ton chạy ra ngoài để tìm kiếm đám quỷ. Khi Amaterasu vừa tính chạy theo Susano thì Sakuya xuất hiện, tinh linh này cầu xin nữ thần hãy đi tìm kiếm những cây con của Konohana – thứ có khả năng làm thiên nhiên xanh tốt trở lại, trước khi nó bị lời nguyền của Orochi làm khô héo.
Amaterasu và Issun rất nhanh tìm được cây thần đầu tiên ở cánh đồng Shinshu ngay bên ngoài làng, nhưng nó đã bị khô héo do lời nguyền từ Orochi. Ngay cả Amaterasu cũng không thể đứng lâu trong vùng bị nguyền rủa này, nữ thần sau đó tìm được một người đàn ông đang nói về thung lũng Hana, nơi có những viên ngọc thần có khả năng hồi sinh lại những gốc cây thần. Cặp đôi nhân vật chính liền đi tới thung lũng Hana, nơi này may mắn là vẫn còn chưa bị đám khí độc bao phủ, nhưng cũng đủ khiến cho vạn vật chết dần và nguồn nước bị nhiễm độc.
Men theo con đường mòn lên tới đỉnh, Amaterasu tìm được gốc cây thần thứ hai nhưng nó đã bị khí độc làm ảnh hưởng và thu nhỏ lại không còn khả năng thanh tẩy nữa. Đi sâu vào trong nữ thần tìm thấy Susano và một con gấu lớn đang nằm ngủ, hóa ra viên ngọc thần nằm trên người con gấu này còn Susano thì đang giả vờ mình đánh bại nó. Susano sau đó thỏa mãn rồi đi mất còn Amaterasu thì đẩy viên ngọc thần về chỗ cây con, bà dùng phép thuật vẽ lên mặt trời để chiếu ánh nắng vào viên ngọc rồi hướng luồng sáng phản chiếu sang cây thần, khiến nó mọc lên trở lại.
Cây thần sống lại và từ trong ruột của nó một vị thần đang giữ bút xuất hiện đó là Hanagami, vị thần này trao lại cho Amaterasu sức mạnh có thể khiến cây cối hồi sinh hay nở hoa. Cả hai sau đó quay về cánh đồng cũ dùng chiếc bút mới để giúp cho cây thần trên đồng Shinshu hồi sinh, xóa bỏ đám khí độc bao xung quanh.
Sau khi đã hoàn thành công việc thì Issun muốn khám phá vùng tiếp giáp làng Kamiki lúc trước bị bao phủ bởi lời nguyền, Amaterasu tìm thấy một xưởng làm pháo hoa của Tama – nghệ nhân pháo hoa nổi tiếng nhất Nippon. Nữ thần giúp ông ta chuẩn bị mẻ pháo hoa cuối cùng và tình cờ tìm ra Bakugami – vị thần giữ chiếc bút thần có khả năng vẽ nên những quả pháo đại lớn. Cả hai cũng đi sang cái hang lúc trước mà Orochi trú ngụ nhưng nó đã bị bao phủ bởi một rào cản không thể vào được, do đó Amaterasu liền trở về để tìm Sakuya.
(còn tiếp…)